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糖尿病用藥對單碳代謝之影響

為了解決in vitro in vivo中文的問題，作者黃羽萱 這樣論述：

二甲雙胍及愛妥糖皆為常用口服抗糖尿病用藥。二個藥物皆會磷酸化腺苷單磷酸活化蛋白激酶，此激酶在細胞內能量代謝中扮演關鍵調控角色。先前文獻顯示在線蟲與大腸桿菌共生模式中給予二甲雙胍會改變大腸桿菌的葉酸與甲硫氨酸代謝而造成線蟲處於類飲食限制模式進而延長壽命。另有研究顯示急性糖尿病狀態會促進肝臟甘胺酸氮甲基轉移酶和磷脂醯乙醇胺甘胺酸氮甲基轉移酶的蛋白表現及酵素活性，兩者均為單碳代謝中甲基轉移之關鍵酵素。葉酸和甲硫胺酸是單碳代謝中重要物質，然而糖尿病用藥對單碳代謝調控及其對疾病發展之影響從未被深入探索。我們先前研究發現糖尿病狀態轉甲基路徑異常，進而推測此二種糖尿病用藥在真核細胞中會透過調控關鍵酵素進而

影響葉酸-甲硫氨酸代謝路徑。本研究同時以有無表達甘胺酸氮甲基轉移酶的肝癌細胞為模型及有無表達甘胺酸氮甲基轉移酶的小鼠模式探討此二種糖尿病用藥在對腺苷基甲硫氨酸代謝途徑調控,並進一步在體內與體外以穩定同位素標定追蹤糖尿病用藥對轉甲基代謝相關路徑分流的影響。研究發現，在甘胺酸氮甲基轉移酶缺失的細胞中，二甲雙胍會抑制內生性甲酸合成進而影響亞甲基葉酸分流利用。當甘胺酸氮甲基轉移酶表達至原本缺失的細胞中，此藥物對內生性甲酸用於胸腺嘧啶的合成同樣有抑制作用，然而亞甲基葉酸利用分流則與甘胺酸氮甲基轉移酶缺失的細胞明顯不同。另一方面，無論細胞有無表達甘胺酸氮甲基轉移酶，愛妥糖並不影響胸腺嘧啶或嘌呤生合成，也不

影響亞甲基葉酸利用的分流。在動物模型中，二甲雙胍及愛妥糖對肝臟與骨髓影響顯著不同，顯示組織特異性。本研究對於更深入了解糖尿病用藥在單碳代謝途徑的影響，對於進一步瞭解並改善病患代謝異常有所助益。

探討 vincristine-vorinostat 合併使用與微管抑制劑 MPT0B392 之抗癌機轉及eIF4E binding protein 1 在癌症中的重要性

為了解決in vitro in vivo中文的問題，作者趙敏吾 這樣論述：

目前最新的世界衛生組織統計，癌症是世界上致死率與發病率的主要原因之一，在 2012 年有八百二十萬的人口死於癌症相關疾病，且預測在未來的 20年裡，新的案例會以每年成長 57% 的速率增加。而且根據台灣衛生福利部的統計結果，在過去的三十年裡，癌症在台灣的十大死因中始終位於首位。尋求理想的合併療法以降低抗癌藥物的毒性和減少抗藥性的產生，發展新的小分子藥物來改善目前臨床上抗癌藥物使用的瓶頸，以及建立重要的癌症預後因子並根據其研發新穎的分子標拔藥物一直是治療癌症的最終目標。在此篇論文中，我們將研究 (1) vincristine 和 vorinostat 合併使用在人類急性淋巴性白血病的作用機轉，

(2) 探討 MPT0B392 在人類急性白血病中的抗癌機轉，和 (3) 評估 eIF4E binding protein 1 (4E-BP1) 對於人類大腸直腸癌在臨床上的重要性。Vincristine 是一種傳統的微管抑制劑，在臨床上常用於治療急性淋巴性白血病的合併療法中；vorinostat，俗稱SAHA，是第一個被 FDA 認可使用在 T 細胞淋巴瘤的廣泛型組織蛋白去乙醯酶抑制劑 (HDAC inhibitor)。在此論文的第一部分中，我們將著重 vincristine 和 vorinostat 合併使用之抗白血病機轉探討，由實驗結果發現當合併使用 vincristine 和 vori

nostat後使得白血病細胞加成性的停留在 G2M 期，並隨之明顯地累積在 subG1 期；低濃度的 vincristine 會影響微管的動態平衡，在加入 vorinostat 之後會增加此現象，主要是因為 vorinostat 會藉由抑制 HDAC6 的活性因而促進微管蛋白的乙醯化進而使得微管的動態平衡改變；且在當我們併用 vincristine 和 HDAC6 專一性抑制劑 (tubastatin A 和 Acy1215) 也觀察到此加成的現象。除此之外， vincristine-vorinostat 的合併使用在小鼠體內異種移植的動物實驗中也具有較佳的療效且耐受性良好。根據這些結果，

合併使用微管抑制劑和組織蛋白去乙醯酶抑制劑可以做為臨床上治療急性淋巴性白血病的基礎概念。在第二部分中，我們探討一個全新可口服的 quinoline 衍生物-MPT0B392 (B392) 在急性白血病的抗癌機轉。B392 會使得人類急性白血球細胞滯留在 G2M 期，但最終還是會進行細胞凋亡，從小鼠異體移植的切片染色得知，投與 B392 會增加 cleavage-caspase 3的表現。B392 也會抑制微管的聚合作用，並且不會影響 P-gp 的活性，同時會活化 mitotic spindle checkpoint 以及 c-Jun-N-terminal-kinase (JNK)，而 JNK

的磷酸化會進一步流失粒線體的膜電位以及各種 caspases 的活化和 PARP cleavage。另外，我們也發現 B392 在對 sirolimus (mTOR 抑制劑) 具有抗性的細胞中會增強sirolimus 的細胞毒性。因此，由以上結果可知，不論是單獨使用或是合併療法，B392 是個具有發展潛力的抗白血病藥物。4E-BP1 (eIF4E binding protein 1) 在 cap-dependent 以及 cap-independent 轉譯的路徑中扮演著關鍵的調控角色，也因此控制了蛋白質的生合成。在第三部分，我們認為 4E-BP1 在大腸直腸癌中是個重要的預後因子。在人類大腸

直腸癌細胞株與癌化的組織中4E-BP1 蛋白質的表現量遠高於正常的大腸細胞株和組織，且藉由分析臨床病人的病理參數發現 4E-BP1 蛋白的表現量與疾病進程具有統計上的相關性。在缺氧的情況下，4E-BP1 在 cap-independent 轉譯過程中更顯重要；此外，cryptopleurine 衍生物 YXM110 也已被證實會藉由抑制 4E-BP1 的表現來達到腫瘤抑制作用，因此，我們更進一步去研究在缺氧情況下 YXM110 抑制蛋白質生合成的情況。由結果得知，YXM110 可以經由抑制 HIF-1