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國立臺灣大學 生物科技研究所 李宣書所指導 簡皎芸的 利用維甲酸促進胰島微血管增生及透過肝細胞重新編程產製胰島素分泌細胞團塊來改善糖尿病的細胞治療 （2016），提出RAR 轉 OTF關鍵因素是什麼，來自於維甲酸、糖尿病、治療、胰島微血管增生、胰島素分泌細胞團塊。
而第二篇論文國立中興大學 分子生物學研究所 陳健尉所指導 楊家俊的 利用系統生物學探討轉錄因子與基因間的相關性 （2015），提出因為有 染色質狀態、染色質調控序列、轉錄因子蛋白質複合體、特殊狀態的重點而找出了 RAR 轉 OTF的解答。
利用維甲酸促進胰島微血管增生及透過肝細胞重新編程產製胰島素分泌細胞團塊來改善糖尿病的細胞治療
為了解決RAR 轉 OTF 的問題，作者簡皎芸 這樣論述：
糖尿病是一種代謝異常疾病，主要原因是由於體內胰島素缺乏或胰島素阻抗性而所造成血糖高於標準值。其中第一型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)的病人因為體內胰島素缺乏，所以可透過胰島素注射治療，但是要達到長期有效的調控及維持血糖，可能的治療方法為胰島移植。然而，胰島移植的兩項瓶頸是胰島來源的絕對缺乏，以及移植後的胰島存活及功能不佳，使得此項治療還未能廣泛應用在治療第一型糖尿病的患者。本篇論文的主要目標以胰島移植來治療糖尿病為基礎下探討可能的改善方式，在研究的第一個部分，我們首先分析並發現人體必需的營養素維他命A在胚胎發育時期是重要影響因子。我們進一步發現全反式維甲酸, 維他命A酸代謝活性產物，對於胰臟發
育扮演重要角色。因此，我們透過探討母體維生素Ａ缺乏時如何影響胎兒時期的胰島細胞發育，發現全反式維甲酸藉由調控胰島細胞自行分泌血管內皮生長因子促成胰島內微血管網的生成。根據這樣的結果，我們進一步探討是否全反式維甲酸能夠用於改善糖尿病治療，結果顯示全反式維甲酸能夠逐漸透過增加β細胞的數量，以及修復血管層粘連蛋白的表現來改善糖尿病小鼠的血糖控制，主因是全反式維甲酸能藉由調控胰島細胞自行分泌血管內皮生長因子促成糖尿病鼠胰島內微血管網的生成、血管層粘連蛋白的表現和β細胞增生。重要的是發現全反式維甲酸也可以增進移植胰島內微血管網的生成細及胰島素分泌功能，而能夠有效改善糖尿病小鼠的高血糖症狀。而在研究的第二
個部分，我們試著在三維的細胞培養系統來重新編程肝臟細胞成為表現Sox9的肝前驅細胞，這些表現Sox9的肝前驅細胞能在聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol, PVA)受質上形成球體狀的結構；進一步結合表現Pdx1, Ngn3 與 MafA三個轉錄因子將其重新編程成為製造胰島素的細胞團塊，當這些能產生胰島素的球體細胞團塊移植到糖尿病小鼠，發現也能夠有效改善糖尿病小鼠的高血糖症狀。為了改善胰島來源的絕對缺乏以及移植後的胰島存活及功能不佳的兩項問題，本論文研究發現可透過維甲酸來增加胰島微血管，來改善移植胰島的存活與功能，更進一步可透過肝細胞重新編程產製具備胰島素分泌功能的細胞團塊，以改善胰島來
源缺乏的問題。
利用系統生物學探討轉錄因子與基因間的相關性
為了解決RAR 轉 OTF 的問題，作者楊家俊 這樣論述：
最近幾年，由於Next-generation sequencing (NGS)技術的出現，產生了大量基因體(genomics)與轉錄基因體(transcriptomics)等...生物訊息的資料，促成這幾年系統生物學的蓬勃發展。所謂的系統生物學，乃是一門整合多種生物訊息資料的學科，利用生物資訊(bioinformatics)為整合工作，進行系統性的分析、資料探勘(data mining)。本論文主要是利用系統生物學的概念，整合了microarray、NGS、基因註解(gene annotation)與生物途徑(pathways)等資料，探討細胞核內轉錄因子(transcription fac
tor, TF)與基因間的關係。主要包含了三個部分:染色質狀態調控序列(chromatin motif)、使用ChIP-seq資料去找出轉錄因子的調控基因、以及轉錄因子組合(TF-TF complexes)與其調控的基因。細胞內的DNA序列會與組蛋白(histone protein)結合，而形成各種染色質的狀態(chromatin state)，主要包含鬆散、緊密兩種染色質狀態(euchromatin, heterochromatin)。並且也有文獻報導過，轉錄因子可以調控染色質的狀態。在我研究的第一個部分，我們利用對偶基因組序列(diploid genome sequences)與染色質構像
捕獲測序技術(FAIRE-seq)，發展一個新的演算法，去找出有可能會調控染色質狀態的轉錄因子，與其所辨識的DNA序列。染色質免疫沉澱測序(ChIP-seq)，是近年來被大量使用來定義轉錄因子在DNA上鍵結位子(binding site)的技術。傳統上，會利用ChIP-seq資料找出轉錄因子在DNA上潛在鍵結訊號(binding peaks)，然後將啟動子(promoter)上有鍵結訊號的基因，定義為轉錄因子的調控基因。然而，這樣的概念，並無法將潛在被調控的基因，依照其被活化的程度做排序。因此，有人提出利用機率模式(Target Identification from Profiles, TI
P)，去計算每個基因啟動子上，轉錄因子鍵結的強度，來對潛在被調控基因做排序。然而，由於TIP預設調控基因的機率分布太過嚴謹，造成調控基因的預測個數太少，並且無法告知使用者轉錄因子鍵結的位子。為了解決以上的兩個問題，我研究的第二部分，開發了一個名為iTAR(Identify target genes of transcription factor) 的資料庫。此資料庫除了更改TIP定義調控基因的分布，還結合了鍵結訊號資料(binding peak)，來定義出此轉錄因子可能調控哪些基因，與其在這些基因的鍵結位子。第三個部分，是利用ChIP-seq資料，來找出在某些特殊狀態(condition-sp
ecific)細胞內的轉錄因子，會與那些轉錄因子形成蛋白質複合體(protein complex)，以及這些蛋白質複合體調控那些基因。經由對不同蛋白質複合體調控的基因群，各自做生物途徑分析，發現轉錄因子與不同的轉錄因子形成的蛋白質複合體，在細胞內會調控不同的生物途徑。隨著NGS技術的成熟與成本的下降，有越來越多定序的資料被公開。本論文利用整合多種NGS資料，來討論轉錄因子在基因調控上的角色，從染色質狀態、轉錄因子潛在調控基因、到轉錄因子蛋白質複合體與其功能，並且將三個部分的結果，個別建立成資料庫，提供給生物學家使用、查詢。藉由友善的網路使用介面，相信此三個資料庫可以在生物科技上，提供具體的幫助
。