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瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道在腦部病生理之角色

為了解決Ps1 Classic的問題，作者李冠毅 這樣論述：

瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道為一種非選擇性的鈣離子通道蛋白，其參與在痛覺傳導、感覺神經細胞分化、神經膠細胞發育，以及為一名控制發炎反應的看守者。然而，瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道在腦部的正常生理功能以及在阿茲海默氏症的病程發展中其潛在的角色並不清楚。在本研究中，我們發現瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白功能缺失鼠出現抗焦慮行為、增加典型恐懼記憶制約反應以及增加社交偏好性；此外，瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白功能缺失鼠在空間物品認知反應以及空間記憶與學習能力上表現出更好的學習認知能力。接著我們更進一步在體內以及體外的實驗中發現在抑制或是剃除瞬態電壓感受器錨蛋白亞

型1陽離子通道蛋白的情況下，會增加神經細胞的神經軸索生長。此外，瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白功能缺失鼠改變了腦部寡突細胞的發育、降低軸突的神經束形成並降低髓鞘形成的程度，因而使得與髓鞘功能相關聯的動作行為受損。緊接著，為了釐清瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白在阿茲海默氏症病程發展中所扮演的角色，我們首先檢測瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白在阿茲海默氏症的模式動物腦部中的蛋白表達。我們發現瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白的蛋白表現的確在澱粉樣前驅蛋白/早老蛋白基因轉殖鼠的腦部與野生型小鼠相比有增加的趨勢；並且其增加的現象主要是集中在海馬迴中的星狀膠細胞中。在缺

失瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白功能的澱粉樣前驅蛋白/早老蛋白基因轉殖鼠減緩了阿茲海默氏症相關的行為失能、澱粉樣蛋白的沉積以及促發炎細胞激素的製造，但卻增加了在腦部受損區域的星狀膠細胞增生。我們發現星狀膠細胞以及瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白轉殖的人類胚胎腎臟293細胞在受到纖維聚合化的澱粉樣蛋白刺激時會活化瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白並引起鈣離子的流入細胞內；而該現象則可以藉由破壞瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白的功能、藥物抑制瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白的活性或是去除細胞外的鈣離子等方式來終止。此外，抑制瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離

子通道蛋白活性則可降低在星狀膠細胞以及澱粉樣前驅蛋白/早老蛋白基因轉殖鼠腦部中受到纖維聚合化的澱粉樣蛋白的刺激所增加的蛋白去磷酸酶2B的活性。藥物抑制蛋白去磷酸酶2B的活性則能夠降低星狀膠細胞以及澱粉樣前驅蛋白/早老蛋白基因轉殖鼠腦部中受到纖維聚合化的澱粉樣蛋白刺激下所造成的發炎細胞激素製造、核因子活化B細胞輕鏈增強子與核因子活化T細胞等轉錄因子的活化以及星狀膠細胞增生。此外，抑制瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白的活性則會惡化在星狀膠細胞以及澱粉樣前驅蛋白/早老蛋白基因轉殖鼠腦部中受到澱粉樣蛋白刺激所造成的星狀膠細胞增生，但卻能夠抑制澱粉樣蛋白促進的蛋白去磷酸酶2B活化、發炎

細胞激素製造、以及核因子活化B細胞輕鏈增強子與核因子活化T細胞等轉錄因子的活化。總結來說，我們的研究結果顯示瞬態電壓感受器錨蛋白亞型1陽離子通道蛋白不僅在一般情況下，對於腦部的生理功能包括神經細胞的發育以及白質的成熟過程中扮演了重要的角色，也參與在阿茲海默氏症的病程發展，更證實是透過調節星狀膠細胞造成的發炎反應，該結果提供了對於阿茲海默氏症新的治療方向以及標的。