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開發新型組蛋白去乙醯基酶抑制劑做為正子造影探針暨放射性標誌anti-CD19抗體之生物特性評估

為了解決Excel 圖例 下標的問題，作者陳力安 這樣論述：

第一部分中文摘要目的：表觀遺傳學修飾包括組蛋白去乙醯基酶（histone deacetylases, HDACs）的修飾，其功能異常與癌症和中樞神經系統（CNS）疾病有關。研究顯示，苯甲醯胺類的HDAC抑制劑MS-275對HDAC1-3有選擇性的結合，且多項治療癌症的臨床試驗進行中；金剛烷異羥肟酸類HDAC抑制劑11C-Martinostat與HDAC 1-3和6具有選擇性的結合，且11C-Martinostat於非人類靈長類動物大腦中對HDACs進行成像。然而，目前仍未有探討表觀遺傳修飾變化之放射性示蹤劑用於臨床。已知許多HDAC抑制劑例如SAHA和MS-275對癌症有治療作用，但是其血腦

屏障（BBB）的低滲透性導致無法作為觀察腦部的放射性探針。本研究期望開發一系列具腦部滲透潛力之氟化金剛烷基之苯甲醯胺類HDAC抑制劑，篩選出對HDAC具有選擇性抑制的結構作為造影探針，以非侵入性方式觀察腦部表觀遺傳學修飾變化。材料與方法：平行比較MS-275和SAHA與本研究開發的新型苯甲醯胺類HDAC抑制劑F-PMAMBAd (12)、F-PMAMAAd (13)和F-BPMAMBAd (14)於HDAC1-3之酵素半抑制濃度，篩選出具有選擇性之HDAC抑制劑造影探針。合成硼酸酯標誌前驅物(11)，以銅催化硼酸酯標誌前驅物進行放射性氟標誌合成18F-PMAMBAd，以八周齡之SD大鼠micr

oPET/CT影像評估18F-PMAMBAd作為觀察活體腦部表觀遺傳學修飾變化造影探針之可行性。結果：F-PMAMBAd (12), F-PMAMAAd (13) and F-BPMAMBAd (14) 對HDAC1-3之半抑制濃度為4-80 µM，其中F-PMAMBAd (12)對HDAC2具有較佳的選擇性（IC50 = 3.95 µM）。合成硼酸酯標誌前驅物的產率約30%；18F-PMAMBAd放射化學轉換率為11±7%，經衰減校正放射化學產率為2.7%，經HPLC純化之放射化學純度大於98%。18F-PMAMBAd於注射配方在4oC或37oC的條件保存與在37oC血清環境的模擬，顯示具有

適當的體外放射化學穩定度。18F-PMAMBAd之分配係數為logP = 2.45 ± 0.69、LogD7.4 = 2.34 ± 0.76顯示其具有良好的脂溶性。施打18F-PMAMBAd於SD大鼠的小動物正子電腦斷層影像顯示，雖然藥物滲透血腦障壁能力較差且於腦部快速清除，但SAHA的競爭實驗顯示藥物對HDAC有特異性的結合。結論：雖然18F-PMAMBAd穿透血腦障壁的能力不如預期，然而，F-PMAMBAd (12)對HDAC2有不錯的選擇性、良好的體外放射化學穩定度和脂溶性的特性，未來仍可以此結構進行改良，以所建立之標誌氟-18技術，開發新型選擇性抑制HDAC2的正子造影探針。第二部分中

文摘要目的：目前約有40% 瀰漫性大型B細胞淋巴瘤對第一線治療沒有反應，亦或是復發，因此CD19靶向單株抗體-放射核種複合物（antibody-radionuclide conjugate, ARC）治療B細胞非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）極具有發展潛力。本研究探討111In/177Lu-IMW1122抗體藥物的放射化學標誌，生物特性與評估其作為淋巴瘤放射免疫診療（theranostic）藥物潛力。材料與方法：IMW1122由免疫功坊提供，放射性同位素銦-111及鎦-177標誌IMW1122之條件建立，進行人類淋巴瘤（Raji）細胞結合力實驗。於荷人類淋巴瘤免疫缺陷NOD/SCID小鼠，注射1

11In-IMW1122及177Lu-IMW1122進行小動物單光子及電腦斷層造影實驗，經靜脈注射177Lu-IMW1122進行生物分布實驗及人體吸收劑量計算；於免疫正常Balb/c小鼠，經靜脈注射111In-IMW1122進行生物分布實驗及人體吸收劑量計算。結果：放射性同位素銦-111及鎦-177標誌抗體IMW1122生成111In-IMW1122及177Lu-IMW1122，標誌效率分別達95%及70%，純化後放射化學產率分別為85%及60%，放射化學純度皆>95%，並具有良好的體外放射化學穩定度（於37oC血清中培養240小時，放射化學純度仍>90%）。細胞親和力實驗得知，111In-I

MW1122與具CD19表現之Raji細胞有良好的親和力，Kd值（dissociation constant）為1.04±0.32 nM。111In-IMW1122於荷皮下腫瘤小鼠模式之小動物單光子及電腦斷層造影實驗結果顯示，在注射111In-IMW1122前16小時，經尾靜脈注射IMW1122-without-DOTA做預處理，可以有效延長放射活性於血液中的半衰期，於96小時可觀察到最高的腫瘤與正常組織的放射性積聚對比。177Lu-IMW1122於荷皮下腫瘤小鼠模式其生物分布結果，藥物注射後1小時腫瘤積聚為1.5 %ID/g，於24小時達最高值8.7 %ID/g，至72小時及168小時仍有7

.2及3.1 %ID/g積聚量，最後於240小時降至1.4 %ID/g，由生物分布結果計算得到的腫瘤-肌肉比（tumo-to-muscle ratio, T/M），與111In-IMW1122小動物單光子及電腦斷層影像圈選ROI所得結果一致。在劑量學評估，以177Lu-IMW1122於荷Raji皮下腫瘤之NOD/SCID免疫缺陷小鼠，評估為成人各器官輻射吸收劑量，脾臟及骨髓的暴露劑量最高，分別為6.20×100及4.60×10-1 mGy/MBq；以111In-IMW1122於BALB/c免疫正常小鼠，在脾臟及骨髓也有高的暴露劑量，分別為2.32×10-1及1.24×10-1 mGy/MBq；

不論動物模式，骨髓皆為危急器官。結論：本研究成功建立111In/177Lu-IMW1122的標誌條件，顯示111In-IMW1122與具CD19表現之Raji細胞有良好的親和力。於小動物單光子及電腦斷層造影實驗或生物分布實驗皆指出，藥物對人類淋巴癌腫瘤有良好結合力、腫瘤滯留時間長及高T/M比值等特性，因此，有潛力作為淋巴瘤放射免疫診療（theranostic）藥物。