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可羅素蛋白調控心肌細胞鈣離子恆定與電生理重塑

為了解決A marker AR js的問題，作者洪元 這樣論述：

前言:心房顫動(atrial fibrillation, AF)是一種常見的心律不整，會增加不良心血管事件的風險，例如心衰竭和中風。肺靜脈(pulmonary vein, PV)是誘發AF 異位搏動的重要來源。一些病生理狀況，如衰老、發炎、高血壓、冠狀動脈疾病、心衰竭和慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)，可能導致細胞內鈣離子調控出現異常和結構重塑，導致AF的發生。可羅素蛋白(Klotho)是一種多功能蛋白，具有顯著的心血管作用，在CKD患者中血清裡的Klotho濃度較低。流行病學研究報導，較高的血清Klotho濃度與較少的AF 發生有關，而較低的血清Klot

ho濃度與終末期腎病患者的AF 發生相關。然而，關於Klotho在AF病理生理學中的作用並未被廣泛研究。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinases, PI3K)是脂質激酶，而PI3K可以透過活化下游Akt等其他訊息傳遞路徑來調節鉀離子、鈉離子和鈣離子通道，在心肌細胞的心律不整中扮演至關重要的角色。部分研究顯示Klotho可以調控PI3K-Akt路徑改變細胞表現與離子流變化。目的:在這項研究中，我們假設Klotho可能透過PI3K-Akt訊息傳遞路徑調節離子電流和鈣離子恆定來調節PV 電生理特性，且這反應在CKD 的兔子中可能更為顯著。材料方法:我們使用傳統的微電極和

全細胞膜片鉗技術來研究Klotho給藥前後大白兔PV心肌組織和單一心肌細胞的動作電位和離子電流。並使用西方點墨法研究了PI3K-Akt訊息傳遞路徑。結果:Klotho在較高濃度（1.0 和 3.0 ng/mL）下顯著降低了PV組織的異位節律自動跳頻率。在存在Akt抑制劑(10 uM)的情況下，Klotho(1.0 和3.0 ng/mL)不會改變PV電生理活動。Klotho(1.0 ng/mL)顯著降低晚鈉離子電流(INa-Late)和L型鈣電流(ICa-L)，與 Akt 抑制劑(10 uM) 相似。西方點墨法顯示，與未經Klotho處理的心肌細胞相比，經Klotho (1.0 ng/mL)處理

的PV心肌細胞的Akt(Ser473)磷酸化較少。 與對照PV相比，低濃度（0.1 和0.3 ng/mL）的Klotho顯著降低了CKD PV的自動跳頻率並降低了去極化後延遲的幅度。結論:Klotho透過抑制PI3K-Akt訊息傳遞路徑來調節離子電流與改變PV 組織電生理活動，這些作用在CKD 組中比對照組更為明顯。這些發現可能為CKD誘導的心律不整發生提供新的見解。

PIAS1 基因變異體在亨丁頓舞蹈症之功能性鑑定

為了解決A marker AR js的問題，作者李晏嬅 這樣論述：

亨廷頓舞蹈症 (HD) 是一種遺傳的神經退化性疾病。此症是由HTT基因中的CAG三核苷酸重複 (CAG repeat) 擴增引起的神經退化性疾病。 CAG三核苷酸重覆數的變異相關的醯胺麩胺酸 (polyQ) 疾病，包括 HD 和脊髓小腦共濟失調 3 型 (SCA3) ，CAG三核苷酸重覆數的長度是決定發病年齡 (AO) 的主要因素。實際上，一些患者的發病年齡可能偏離平均發病年齡 (average AO)， 顯示基因調飾因子的存在，並可以調控疾病的進展、嚴重度和發病年齡。為了鑑識醯胺麩胺酸疾病中常見的基因調飾因子，我們團隊採集了 337 名 HD 或 SCA3 患者的血液檢體，並檢測與蛋白質穩

定相關的 583 個基因的標靶定序與生物資訊分析。從較晚發病的患者中, 我們團隊一共找到16個基因被鑑定可調控發病年齡的基因調飾因子。我們進一步研究了PIAS1的基因變異體 (gene variant)，因為PIAS1是亨廷頓蛋白(HTT)的 E3小泛素連接酶 (SUMO ligase)。生化分析的結果顯示，相對於 PIAS1WT，PIAS1S510G 與突變亨廷頓蛋白(mHTT) 的交互作用的能力降低，導致突變亨廷頓蛋白的小泛素化(SUMOylation)水平降低，進而減少突變亨廷頓蛋白的累積。透過基因編輯技術，我們把HD小鼠模型 (R6/2)的Pias1WT修改為Pias1S510G，發現

小鼠的疾病症狀也有所改善。我們的研究結果證明，PIAS1可以調控醯胺麩胺酸疾病的發病年齡，和疾病小鼠的疾病嚴重度。研究蛋白質平衡網絡中的基因調飾與其功能，可以提供創新的疾病治療方案。